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蛋白质和和高分子的差异比较大，蛋白质的构造一般是「密堆积」的模式，如果是随机游走地构建的话，永远都无法得到这么密的结构；但是我们讨论的那些高分子 (微管之类) 内部都是短程力，$e^{-r/\xi}$ 因子占据主导作用，其结构是随机游走的模式.

## HP model

蛋白质形成的 toy model：HP model.

考虑在空间中的格点中摆放氨基酸，没有摆放氨基酸的格点上都是水分子；每一种摆放方式称为一个构型. 同时我们还要把氨基酸按照一定顺序连接起来.

在固定的摆放位置上，我们的连接就是一种「一笔画」问题，但是要考虑每一个构型和连接对应的能量，一共有两个惩罚因子：一个是疏水基团 (H) 和水在一起，其惩罚因子为 $\varepsilon$ (也就是能量升高 $\varepsilon$)；另一个是疏水基团和亲水基团 (P) 在一起 (不成键但是相邻)，惩罚因子也是 $\varepsilon$.

惩罚因子更高的结构难以存在，我们如果枚举这些结果，能够找到更优的排列、对应地落在更优的构型里面.

以 $3\times3\times3$ 的格点为例，存在 $\sim50000$ 个不同的构型，以及 $2^{27}\sim10^8$ 种排列，用计算机模拟，可以发现只有极少数的构型，非常多的序列愿意落在这些构型上面. 而且，不同的格点分布 (比如 $6\times6$ 的格点)，也有同样的结论. 这个模型虽然是一个所谓 toy model，但是给出了正确的基本结论.

但是局限性在于，不是所有蛋白质都有固定的结构：之前研究的有关基因修复和抗癌机制的「明星分子」P53 就不存在固定的结构，这称为 IDP，很多信号分子符合这个性质；还有一些蛋白质有一部分有固定的结构，其他的基团并不存在结构 (不能折叠)，这被称为 IDR. 研究这类蛋白质有何作用是目前的前沿之一，所谓的 liquid-liquid phase separation 问题，分析无膜细胞器的相互作用.

## Liquid-liquid Phase Separation

一个无膜细胞器 (液滴) 一直和外界存在物质交换，用荧光物质实验，发现这个液滴中的荧光一开始是逐渐消散，然后又慢慢变亮.

考虑存在 A 和 B 两种分子，在格点中密堆积，混合熵为
$$
\frac{\Delta S}{Nk\_B}=-x\_A\ln x\_A-(1-x\_A)\ln(1-x\_A),,\quad x\_A+x\_B=1
$$
其自由能 $G\propto -T\Delta S$ 有一个最低点 (大概长下面这样)：

![](https://vip.123pan.cn/1845440081/yk6baz03t0m000d7w33gkl5d2ztugsv0DIYxAIFxDda1DGxPDwUzAa==.png)

这个能量只有一个低谷，所以不会发生两个相的分离 (想想 **Landau 二级相变**！)；因此要达到两相分离，我们必须要考虑不理想的溶液，也就是把二次项找出来. 我们来考虑一个 A 分子周围有多少个 A 分子，这里用到平均场近似，一个小体积内，有和总的 A 分子数一样的比例.

> 什么时候可以忽略涨落用平均场近似？
>
> 维数越多，每个单元的近邻就越多，平均的效应就越明显，平均场近似也越好. 这也是为什么虽然一维的 Ising model 失效 (相变点在 $0\text{ K}$)，但是二维乃至三维的 Ising model 给出非常不错的结果.

原来的方程：(这里相同分子算了两次，有个倍数)
$$
zN\_A=2m\_{AA}+m\_{AB},\quad zN\_B=2m\_{BB}+m\_{AB}
$$
所以能量项里面，
$$
\frac{U}{N}=\frac{1}{2} zw\_{AA}x\_A^2+\frac{1}{2}zw\_{BB}(1-x\_A)^2+zw\_{AB}x\_A(1-x\_A)
$$
一次项并不重要，它和之前是一样的，重要的是二次项，得到上面的函数达到临界值之后出现两相分离.

相平衡要求化学势平衡和渗透压平衡 (力学平衡)，这给出了两个方程来确定两相的占比.

Metastability：亚稳态. 对于靠近势能其中一个低谷的某个状态，如果不微扰的话就不会自发地发生相分离，这个本质上和水的过冷却一样. 在实践上，一般以温度作为调控因子，温度高的时候熵的作用非常明显，系统更加趋向于融合，难以发生分离.

Polymer Solution：和上面类似，但是我们现在要把那些本来自由的粒子用化学键串起来，串起来的过程实际上减少了熵 (自由度降低)，因此高分子更加容易发生相分离.

## 染色体

染色体上的一部分染色质有一定的固有 territory，我们发现有些染色质在核内部的位置是固定的，这意味着它们被「绑在」核膜上面. 核膜是一个极为刚性的结构. 这种模式降低了染色质的熵.